中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次推测治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢性白血病痛风，影响左右2-4%的世界人口。银屑病可分为不同寻常HG银屑病、脓疱HG银屑病、白血球HG银屑病和关节炎HG银屑病。无论哪种类HG，其形态学和出血特征都与之相关，包括毛细血管瘙痒不必要、生长间歇性、1]细胞内分化，以及特别是在的免疫系统内伴生，如T细胞内、中性上皮细胞内和吞噬细胞内。与其他自身免疫疟疾和白血病疟疾一样，银屑病十分复杂的发病机制决定了药剂联合开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身免疫和瘙痒处理过程的生物大分子，引人注意是Belimumab(Benlysta)，在病人保健上都做到了重大贡献。尽管自身免疫疟疾如类风湿性关节炎(RA)和系统性溶血性(SLE)的化疗取得了重大进展，但仍然迫切需要理论上的化疗。

NF-κB正向嘌呤(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之作之外NF-κB河口波形传导中TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的功能障碍造成了许多自身免疫疟疾和白血病疟疾的发生。虽然NIK分子结构消除对系统性溶血性和毒素正向的肝脏瘙痒和重击的已经获得很差的证实，但尚属NIK分子结构消除作为潜在的银屑病化疗方法的报道。本论文报道了将NIK分子结构作为化疗银屑病的靶向药剂的注意到与药效评估。

代表性的NIK消除本体

基于本体的药剂新设计

吲哚啉衍生物1是由安进公司联合开发的NIK消除，通过分析其晶体本体，注意到甲苯区的空间大小意味着推开四氢磺酸末端而接入在此之后取代基。因此，笔记将衍生物1作为Hit衍生物，利用四氢磺酸N-、乙基嘧啶末端化、引入亲水配体等本体新设计，获得在此之后结构上分子12k，并继续进行本体的建模。

SAR研究成果：

笔记首先对亲水配体进行了修饰，引入肼、、等配体，注意到内含肼的衍生物12f对NIK不具备最较高的消除活性。

在锁定肼配体后，笔记又尝试对硝基醚完整版进行建模，锁定噻唑末端的硝基醚能依然对NIK的最佳活性。

在以上二次构效的关系追寻后，笔记对嘧啶并磺酸双末端进行了替换，试验中-NH-单元在铰链紧密结合的系统下维持最佳的氢键相互作用。

笔记在J774小肠吞噬细胞内的酵素(NO)生产消除活性和对从消化系统受控的原代T细胞内的抗增殖活性来连续性优选出的衍生物。这些数据表明，衍生物12f是一种较高效的抗炎的NIK消除，并进行必要性的研究成果。

由于化后12f是混旋体，笔记对其进行了分子结构分出获得衍生物22和23，而衍生物22对NIK的活性比23强于11倍大左右。

同时，笔记也在268种嘌呤上连续性了衍生物12f的抑制，该衍生物抑制较差。

笔记评估了衍生物12f对BEAS-2B细胞内内的IL-6和J774吞噬细胞内相关炎性遗传的强调。衍生物12f能特别是在地消除IL-6的黏液，下降TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

最后，笔记必要性在母体追寻了衍生物12f对IMQ正向的银屑病的药效。相比基本概念第一组，给药第一组减轻了侵袭性红斑、肿胀、鳞片等皮炎表观。而且，Elisa检验THFα和IL-17A特别是在下降，并呈现浓度依存的关系。

银屑病出血的特点是黏膜和护罩第一组织细胞内不必要增殖和吞噬细胞内等免疫系统内伴生。与基本概念第一组相比，给药第一组小鼠的皮肤Ki-67+细胞内数量明显减少。免疫荧光图像表明，给药第一组下降了皮肤吞噬细胞内募款作用。

衍生物12f通过靶向NIK表现出浓度依赖于性消除NF-κB路中。基本概念第一组中NIK河口的p52水平明显较高于给药第一组，且发挥作用浓度依赖于的关系。笔记还注意到了与NF-κB波形路中相关遗传的强调,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而实验者了NIK的在转HG中关键作用。这些试验中,12f通过靶向NIK来调节NF-κB波形路中的启动时，减轻黏膜和护罩细胞内增殖和吞噬细胞内伴生。

概述：

在本研究成果中，通过本体活性的关系研究成果，衍生物12f被比对为对268种野生HG嘌呤不具备较高抑制的较高效NIK消除。衍生物12f分别对吞噬细胞内(J744)和消化系统T细胞内产生的NO强烈消除和抗增殖活性。衍生物12f在PK政治性和对LPS正向的BEAS-2B细胞内IL-6黏液的阻断并能上都优于安进公司联合开发的已知NIK消除。这项工作为NIK消除的新设计和联合开发提供者了一个在此之后思路，并首次提出异议了将NIK消除作为化疗银屑病新方法的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.