Nature 系列专题：2018 风湿病课题关键进展年度回顾

哮喘领域极为重要的发展铜奖回顾为我们看出了在直到现在的 2018 年里面所取得的极为重要的发展，在这些文章里面，该领域的主要专家描述了他们挑选的本年 3-5 项极为重要的发展，概述了它们的临床不良影响，以及对近期和未来研究的不良影响。

该铜奖回顾在线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响生一物体 IF：15.661）上，小编将随身携带您充满著哮喘领域前沿的发展的精彩内容。

1-关节炎的预防和用药

2018 年，关节炎心脏病的用药取得了重大的发展，出现了一种取而代之由护士为首的提高血清尿素的管理步骤，并有证据确实别嘌呤醇不太可能比非布司他很强更好的心血管安全持续性。

极为重要的发展：

以护士为为首的卫生可以改善关节炎症状的治果，而且很强开销效益 1

非布司他在关节炎和心血管病因症状里面理应谨慎常用 2

IL-1β诱发剂康纳单效可以预防关节炎心脏病而不改变血清尿素水平 3

关节炎的管理建议

序号

推荐意见

1

医疗其他部门需透过医疗系统对持续性文档，全力以赴症状教育岗位

医疗其他部门常用哮喘学会血清尿素建议完成符合要求用药，进而透过直接的关节炎管理

解决症状对病因的观点，并向他们透过有关关节炎的持续性质、或许、关联、后果和用药方案的文档

2

评估关节炎的相当严重高度和败血症

关节炎的相当严重高度可以通过关节炎石的不存在或影像学上的崩坍来评估

对高血压、高血压、慢持续性肾脏病因、心血管病因、肥胖等共病理应完成筛查和适当用药

3

设定血清尿素浓度的目标

一般症状 6u2009mg/dl

关节炎石关节炎、崩坍持续性关节炎症状 5 mg/dl

4

开始籓尿素用药

根据不存在的败血症选择提高尿素用药和起始用药的浓度

常用别嘌呤醇作为一线用药

非布司他用药同时不存在心血管病因的症状需要谨慎

确保安全症状对不太可能在开始提高尿素用药此后频繁发生的关节炎心脏病有预防措施，有预防关节炎心脏病的联合行动

5

追踪血清尿素和滴定尿素用药以达到目标

每月追踪血清尿素，直到达到目标

频繁的随访症状不太可能有助于坚持用药

确保安全籓尿素用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内籓解是 RA 潜在的靶向用药捷径

长期以来细胞内籓解一直是分子脊椎动一物学的前沿，但在直到现在的十年里面，我们不断坚信细胞内脊椎动一物能量学在适度免疫细胞内细胞内功能全面持续性的特殊持续性。2018 年的组态研究之前强调细胞内籓解是类风湿关节炎的潜在用药途径。

如何通过新陈籓解来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 里面细胞内籓解适度基质和免疫细胞内细胞内的炎症过程，如下图所示。己牛奶嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异持续性 RA 关节成体细胞内；也滑表皮细胞内的侵袭持续性。通过甘油特异持续性 GPR91 吸收的甘油诱导肺脏细胞内的血管转化成，通过低氧诱导生一物体 1α(HIF1α) 适度血管肺脏生长生一物体 (VEGF) 转化成。单核巨噬细胞内里面灭活牛奶原合成酶嘌呤 3β(GSK3β) 掀起牛奶酵解和锌转录减小，活持续性氧转化成减小，细胞核表皮电位减小，细胞核系统对持续性表皮的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要的发展：

成体细胞内；也滑表皮细胞内；也牛奶酵解，解读大量己牛奶嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，特异持续性其侵袭表型；切断 HK2 是一种取而代之用药作法 1

通过甘油特异持续性 GPR91 摄取的甘油诱导肺脏细胞内的血管转化成表型，通过低氧诱导生一物体 1α特异持续性血管肺脏生长生一物体分泌，掀起迁移、侵袭和血管转化成减小 2

在类风湿持续性关节炎和冠状动脉病因里面，牛奶原合成酶嘌呤 3β捷径特异持续性依赖于内质网到细胞核转运钙，巨噬细胞内的籓解社区活动减小 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风组态里面微脊椎动一物组的作用

系统对持续性皮肤病（SLE）是多器官免疫细胞内病因的突显，它是由宿主城防捷径的过度活化和对最基本的生命重要环节的免疫细胞内辨认引起。在 2018 年，消化道免疫细胞内和候选病原的生理拓展成为 SLE 中风组态里面最前沿的极为重要的发展。

极为重要的发展：

在皮肤癌易感小鼠和系统对持续性皮肤病 (SLE) 症状亚为数众多里面，病原从小肠转移到脾脏，不太可能驱动类似一物系统对持续性基因的解读和自身效体的激发 1

对rRNA Ro60 的更早寄生虫共栖同义一物完成免疫细胞内启动，可使易感个体激发生理免疫细胞内和病因系统对持续性的免疫细胞内 2

与干燥综合征症状十分相似，SLE 症状消化道病原多；也持续性受限；相比之下，这两组症状的口腔病原组成有很大差异 3

下面是不太可能引起 SLE 中风的致病脊椎动一物组态左图：在健康人为数众多里面，消化道屏障存留，由多种一物种组成的消化道病原位处动态平衡状态。发生明显的系统对持续性皮肤病 (SLE) 不太可能与消化道病原多；也持续性受限和消化道屏障毁坏有关，从而掀起许多并不相同的病原系统对持续性的免疫细胞内生理。寄生虫转移到引流淋巴结和脾脏可掀起吡啶烃特异持续性 (AhR) 系统对的启动时、I 型类似一物 (IFN) 系统对持续性基因的解读减小以及自身效体的激发。早期消化道定植形成 B 细胞内库，并且有助于微脊椎动一物为数众多一物种的平衡和对涉及免疫细胞内中风机理的本能自身效原的寄生虫直向同义一物的持久持续性。渗透到于寄生虫直系同义一物可以掀起自身效体（例如核牛奶核复合一物 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 诱发剂来优化用药

Wnt 瞬时传递信息捷径是目前理应用于痕质疏松症的合成籓解疗法的目标。2018 年的研究揭示了更多关于抑制控制 Wnt 系统对持续性瞬时传递信息的文档，包括天然 Wnt 诱发组态和取而代之合成籓解瞬时通道，可以用来解决近期用药随身携带来的挑战。

极为重要的发展：

抑制 Wnt 诱发剂在痕里面的调低，这不太可能是效变硬复合一物疗法的合成籓解作用的平台期或许，也不太可能是效 Dickkopf 系统对持续性复合一物 1 疗法的有限功效的或许 1-2

Wnt1 瞬时通道不太可能是一种取而代之低密度脂复合一物特异持续性系统对持续性复合一物 5 (LRP5) 独立的合成籓解捷径 3

直到现在认为膜甲醇醇-1-磷酸酯是偶联生一物体，现在不太可能是效吸收用药的途径 4

针对经典 Wnt 瞬时传递信息的疗法随身携带来的挑战有很多：针对低密度脂复合一物特异持续性系统对持续性复合一物 5 (LRP5) 特异持续性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的效变硬剂用药的初始浓度虽然是合成籓解的，才会掀起天然 Wnt 诱发剂的调低，并在紧接著相同浓度的用药里面被放大。随着时间的推移，这种调低诱发了用药的合成籓解作用，掀起「用药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和膜甲醇醇-1-磷酸酯瞬时捷径在内的合成（或半合成）瞬时捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 诱发剂调低的限制尚不吻合。攻克 Wnt 诱发剂调低的其他步骤是切断多种诱发剂或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择持续性 JAK 诱发剂时代的预示

Janus 嘌呤（JAK）诱发剂（jakinibs）通过大量细胞内生一物体靶向里面游瞬时传递信息，可直接用药免疫细胞内持续性病因和风湿持续性病因。现在之前研发出取而代之 JAK 诱发剂，可以选择持续性诱发个体 JAK 细胞内捷径，具备更窄细胞内生一物体谱，但这些诱发剂与现有药一物相比如何？

极为重要的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择持续性诱发剂，在银屑病关节炎的用药里面总体，且没有意想不到的安全持续性问题 1

衍生物类效炎药无效的强直持续性脊柱炎症状采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期临床试验证明选择持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的持续持续性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇